Los Reyes Católicos se casaron de forma clandestina en el Palacio de los Vivero en Valladolid ya que no contaban con el apoyo del entonces rey Enrique IV (que era hermano paterno de Isabel).

Fernando entró a Castilla y llegó hasta Valladolid en secreto, donde le esperaba Isabel. Los novios no consiguieron en un principio la bula papal que les permitiría casarse ya que eran primos. Por esta razón, se presentó una bula firmada por Pío II que permitía a Fernando contraer matrimonio con una princesa aunque le unieran con ella lazos de hasta tercer grado de consanguinidad. Además el obispo de Segovia falsificó una bula papal que parecía estar firmada por el Papa Calixto III y que “permitía” el enlace.

Fue en 1471 cuando Sixto IV emitió la Bula que establecía como legítima la unión entre ambos. Fernando tuvo cinco hijos con Isabel pero también se le atribuye más descendencia con otras mujeres. Aldonza de Ivorra, a la que conoció antes que a Isabel, fue su amante y tuvo con ella dos hijos.

Fernando, una vez viudo, se casó con Germana de Foix como resultado de un acuerdo con Francia. Con ésta tuvo un hijo. También tuvo hijos con Toda de Larrea, noble vizcaína, y con una noble portuguesa.